实体型肺腺癌（Solid LUAD）作为低分化亚型，具有预后差、免疫治疗耐药的特征，其肿瘤微环境（TME）的细胞互作与代谢调控机制尚未明确。色氨酸（Trp）代谢关键酶（IL4I1、TDO2）介导的 芳香烃受体（AhR） 通路激活是免疫抑制的核心环节，但不同细胞类型来源的色氨酸代谢酶如何协同调控肺腺癌肿瘤微环境（TME）、是否参与治疗耐药是亟待解决的关键问题。

近日，大连医科大学附属第一医院顾春东团队在 Advanced Science 发表重磅研究，揭示了色氨酸代谢产物如何通过空间协作，筑起免疫抑制与铁死亡耐药的双重复合堡垒。本研究中色氨酸相关代谢通路的核心代谢物靶向检测服务由诺禾致源独家提供支持。

整体设计思路

该研究采用了“临床表型锁定—单细胞空间组学刻画—体外机制解构—体内转化验证”的整合设计思路：首先通过多组学联用锁定实体型肺腺癌特异性的TDO2+ myCAFs与IL4I1+ TAMs空间共定位模块，随后揭示了两类细胞通过色氨酸代谢产物犬尿氨酸（Kyn）激活AhR信号通路，在驱动T细胞耗竭的同时诱导肿瘤细胞产生铁死亡耐药的分子机制，最终提出了基于“免疫检查点阻断+AhR抑制+铁死亡诱导”的三联治疗新策略，为攻克难治性肺腺癌提供了完整的代谢免疫学证据链。

图1 整体设计思路

01异质性图谱：锁定实性肺腺癌的“头号嫌疑人”

研究团队首先通过Bulk RNA-seq和scRNA-seq对比了Solid型（实体型）与Lepidic型（贴壁型）肺腺癌的转录景观，结果在在恶性程度最高的实体型肺腺癌中发现两类异常活跃的“代谢细胞集群”： IL4I1? 巨噬细胞（TAMs）和TDO2? 肌成纤维细胞（myCAFs）。这两类细胞并非孤立存在，它们高表达的 IL4I1 和 TDO2 正是催化Trp向Kyn转化的关键限速酶。临床数据证实，这两种酶的联合高表达与患者的生存期缩短及免疫治疗耐药直接挂钩。

图2 Bulk RNA-seq 与单细胞 RNA-seq 联合分析揭示实体型肺腺癌中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与癌相关成纤维细胞（CAFs）的关键作用

02空间邻近性：捕捉“代谢对话”的现场

利用空间转录组学（Spatial Transcriptomics）和多重免疫荧光技术，研究团队精准定位了这些代谢细胞的空间坐标：TDO2? myCAFs 与 IL4I1? TAMs 在空间上高度聚集，共同构建了一个“高Kyn、低Trp”的特殊代谢生态位（Niche）。在这个区域，Trp被疯狂降解，而代谢产物Kyn大量累积。成纤维细胞与巨噬细胞通过这种空间协作，在肿瘤边缘形成了一道“代谢屏障”，使得进入该区域的免疫细胞陷入营养匮乏与毒性产物堆积的双重困境。

图3 空间图谱分析揭示 IL4I1?肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与 TDO2?肌成纤维细胞样癌相关成纤维细胞（myCAFs）存在共定位特征并招募抑制性 T 细胞

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核心机制：AhR受体介导的“三重压制”

通过体外类器官模型和共培养实验发现色氨酸代谢产生的Kyn不仅仅是副产物，更是激活AhR的强效配体，这一协作主要是通过Kyn-AhR轴发挥作用。它通过三条路径彻底瓦解抗肿瘤免疫：

单核细胞分化：TDO2+ myCAFs产生的Kyn通过激活单核细胞上的AhR，驱动其向免疫抑制的IL4I1+ TAMs分化。

T细胞耗竭：高水平的IL4I1和TDO2耗竭了环境中的Trp，通过AhR信号通路导致CD8+ T细胞的功能耗竭。

铁死亡耐药：最惊人的发现是，肿瘤细胞摄取Kyn后激活AhR-NRF2轴，上调了GPX4和SLC7A11的表达，从而让肿瘤细胞像穿了盔甲一样，对铁死亡诱导剂（如RSL3/IKE）完全免疫。

图4 TDO2?肌成纤维细胞样癌相关成纤维细胞（myCAFs）通过犬尿氨酸-芳香烃受体（Kyn-AhR）轴调控单核细胞向 IL4I1?肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分化

04临床转化：打破色氨酸代谢枷锁的“三联疗法”

基于色氨酸代谢这一核心靶点，研究团队提出了具有临床潜力的协同治疗方案：

精准阻断：使用 AhR 拮抗剂（如 CH-223191）切断 Kyn 的信号传递。

三联协同：Anti-PD-1 + AhR 拮抗剂 + 铁死亡诱导剂（RSL3/IKE）。

显著疗效：在小鼠模型中，该方案成功重塑了免疫冷环境，精准爆破了肿瘤的铁死亡防御屏障，为 Solid LUAD 患者带来了新的曙光。

图5 IL4I1?肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与 TDO2?肌成纤维细胞样癌相关成纤维细胞（myCAFs）协同促进 CD8?T 细胞耗竭及免疫治疗耐药

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科研启示

这项研究深刻揭示了色氨酸代谢不仅仅是生化反应，更是肿瘤空间构筑的核心力量。通过IL4I1和TDO2的双重干预，有望打破免疫逃逸与铁死亡耐药的死循环。

参考文献：

Wang et al., IL4I1+ Macrophages and TDO2+ Myofibroblasts Drive AhR-Mediated Immunosuppression and Ferroptosis Resistance in Solid Predominant Lung Adenocarcinoma. Advanced Science, 2025.